Nel corso dei secoli Perugia ospitò diversi pontefici e ben cinque conclavi papali: furono eletti qui Onorio III, Clemente IV, Onorio IV, Celestino V e Clemente V. Alcuni papi, tra cui Innocenzo III e Martino IV, morirono proprio a Perugia durante il loro soggiorno in città.
L’interno della cattedrale si sviluppa in tre navate con volte a crociera alte quasi 25 metri. L’ampio spazio interno, semplice ma monumentale, riflette la volontà di creare un luogo capace di accogliere grandi celebrazioni e la vita religiosa della città.
Nella seconda metà dell’Ottocento, sotto il vescovo Gioacchino Pecci — futuro papa Leone XIII — la cattedrale venne rinnovata in stile neogotico. Furono rifatti i pavimenti in marmo policromo e ridefinite diverse parti dell’edificio. Gli interventi più recenti includono la Porta Santa bronzea dello scultore Artemio Giovagnoni e la vetrata dedicata al Giubileo del 2000 realizzata da Nello Palloni.



